Zeittafel
| 1664 | Gründung des reformierten Pädagogiums, der ersten Lateinschule Mannheims, durch den Kurfürsten Karl Ludwig |
| 1700 | Neugründung des Pädagogiums nach der Zerstörung der Stadt im Pfälzischen Erbfolgekrieg |
| 1711 | Gründung des lutherischen Gymnasiums durch die lutherische Kirchengemeinde |
| 1720 | Gründung des Jesuitengymnasiums durch den Kurfürsten Karl Philipp |
| 1730-1734 | Bau des Kolleggebäudes zwischen westlichem Schlossflügel und Jesuitenkirche |
| 1738 | Bau des Gebäudes für das Jesuitengymnasium in der Kalten Gass" im Anschluss an den Chor der Jesuitenkirche |
| 1750 | Gründung der Unterstützungskasse für bedürftige Schüler Cassa Pia am Jesuitengymnasium; die Cassa Pia bestand als Lernmittelbücherei bis nach dem 2. Weltkrieg |
| 1795 | Beginnender Rückgang der drei Gymnasien durch die Revolutionswirren |
| 1803 | Auflösung der Kurpfalz - Übergang Mannheims an Baden |
| 1807 | 10.11.1807: Errichtung des "Vereinigten Großherzoglichen Lyceums" aus den drei konfessionellen Gymnasien durch den Großherzog Karl Friedrich von Baden |
| 1872 | Umbenennung des Lyceums in "Großherzogliches Gymnasium" und umgekehrte Zählung der Klassen Sexta bis Prima (VI-I) |
| 1896-1899 | Neubau des jetzigen Schulhauses |
| 1902 | Beginn der Koedukation durch die Aufnahme von sieben Mädchen in die Sexten |
| 1907 | 31.07.1907: Anlässlich des hundertjährigen Jubiläums der Neugründung erhielt das Gymnasium den Namen "Großherzogliches Karl-Friedrich-Gymnasium" |
| 1943 | Evakuierung der Unterklassen nach Herrenwies und Buchheim |
| 1945 | 12.12.1945: Wiederbeginn des Unterrichts in der zu 75% zerstörten Schule |
| 1950 | Abschluss des Wiederaufbaus der Schule in ihrer alten Gestalt |
| 1962-1963 | Grundlegende Modernisierung und Aufstockung des Schulgebäudes |
| 1974-1975 | Beteiligung an den landesweiten Schulversuchen zur Erprobung der reformierten Oberstufe |
| 1978 | Allgemeine Einführung der reformierten Oberstufe |
| 1984 | Einführung des Fachs Französisch (alternativ zu Griechisch) |
| 1996 | Einführung des naturwissenschaftlichen Profils |
| 1998 | Einführung des achtjährigen Zugs (parallel zum neunjährigen, im Rahmen eines Schulversuchs) |
| 2003 | Einführung des Europäischen Gymnasiums mit Spanisch als 4. Wahlpflichtsprache |
| 2006 | Einführung eines eigenen Modells der Förderung besonders befähigter Schülerinnen und Schüler |
| 2006 | Einführung des neuen Faches Naturwissenschaft und Technik (NWT) (alternativ zu Griechisch und Französisch) |
| 2007 | Jubiläumsjahr zur 200-Jahr-Feier des Vereinigten Großherzoglichen Lyceums |
| 2009-2018 | Generalsanierung von Schulgebäude und Schulhof |
| 2013-2019 | Teilnahme am Schulversuch neunjähriges Gymnasium; ab Schuljahr 20/21 dann wieder nur Aufnahme in den achtjährigen Zug |
| 2020 | Schüler, Lehrer und Eltern schließen eine Schulvereinbarung |
| 2020-2022 | Starke Einschränkungen des Schulbetriebs mit zeitweiligen Schulschließungen durch die Corona-Pandemie |
Die Anfänge (ab 1664)
Als erste Vorgängerschule des Karl-Friedrich-Gymnasiums wurde 1664 das reformierte Pädagogium (Lateinschule) von Kurfürst Karl-Ludwig gegründet. 1711 folgte die Errichtung des lutherischen Gymnasiums durch die lutherische Kirchengemeinde. 1720 gründete Kurfürst Karl-Philipp das katholische Jesuiten-Gymnasium. Nach dem Übergang der rechtsrheinischen Kurpfalz an Baden 1803 ordnete Großherzog Karl Friedrich 1807 das Schulwesen in Mannheim neu und schloss die drei ehemals konfessionellen Gymnasien zum staatlichen Großherzoglichen Lyceum zusammen, das im ehemaligen Jesuitenkolleg in A 4 zwischen Schloss und Jesuitenkirche untergebracht wurde. Der langjährige Lyceumsdirektor Friedrich August Nüßlin, ein in ganz Deutschland bekannter Pädagoge, richtete im Anschluss an Wilhelm v. Humboldt die badischen Lyceen neuhumanistisch aus.
Das KFG im 19. Jahrhundert
Seit 1820 wurden am Lyceum jüdische Schüler aufgenommen, die um 1880 fast ein Drittel der Schülerschaft stellten. Im Jahre 1872 wurden die badischen Lyceen nach preußischem Vorbild in Gymnasien umbenannt. Von 1896 bis 1899 wurde das heutige Schulhaus – damals noch vor der Stadt – erbaut. 1902 begann das Großherzogliche Gymnasium als erste Schule in Mannheim mit der Koedukation: 7 Mädchen wurden in die Sexta aufgenommen. 1907 erhielt das Gymnasium in Erinnerung an den ersten badischen Großherzog Karl Friedrich seinen heutigen Namen „Karl-Friedrich-Gymnasium“.
Das KFG im 20. Jahrhundert
Im zweiten Weltkrieg wurden 1943 die Unter- und Mittelstufe evakuiert, das Schulhaus zu 60% zerstört und der Schulbetrieb im März 1945 eingestellt. Im Dezember 1945 nahm das Karl-Friedrich-Gymnasium als erste höhere Schule den Unterricht im halb ausgebrannten Schulhaus wieder auf. Dieses wurde 1950 wieder hergestellt und 1961/62 großzügig modernisiert, wobei im obersten Stockwerk naturwissenschaftliche Fach- und Praktikumsräume eingerichtet wurden. 1972 feierte das KFG sein 300-jähriges Bestehen. Aus diesem Anlass hielt der ehemalige Schüler und spätere Astrophysiker Professor Dr. Heinz Haber die Festansprache. Seit 1984 wird neben Griechisch auch Französisch angeboten. Seit dem Schuljahr 1996/97 gibt es das naturwissenschaftliche Profil, seit dem Schuljahr 1998/99 den achtjährigen Zug.
Das KFG im 21. Jahrhundert
Seit dem Schuljahr 2003/2004 ist das Karl-Friedrich-Gymnasium ein Europäisches Gymnasium mit Spanisch als spät beginnender, wahlweise möglicher vierter Fremdsprache.
Mit der verbindlichen landesweiten Einführung des achtjährigen Gymnasiums 2004 entfiel zunächst die Möglichkeit des neunjährigen Abiturzuges, doch wurde sie von 2013 bis 2019 im Rahmen eines Schulversuchs wieder angeboten.
In den Jahren 2009 bis 2018 erfolgte eine Generalsanierung von Schulgebäude und Schulhof.
Zur Schulgeschichte vgl. den ausführlichen Wikipedia-Artikel mit weiteren Literaturangaben.